14 ژانویه 2023 - علت اصلی نابینایی در بزرگسالان آمریکایی، رتینوپاتی دیابتی است که ناشی از آسیب پیشرونده به عروق خونی در بافت حساس به نور در پشت چشم(شبکیه) است. بر اساس مطالعه ای که در مجله Circulation Research منتشر شده است، با این حال به نظر می رسد منبع این آسیب در شکم نهفته است، عمدتاً روده ی کوچک نشت کننده که سد بین باکتری های روده و سیستم خونی را تضعیف می کند.

در این پژوهش از خون افراد مبتلا به دیابت نوع 1 و مدل موش دیابت نوع 1 ، برای کشف مکانیسم‌های زیربنایی رتینوپاتی دیابتی استفاده شد. نتایج روشی را برای جلوگیری یا حتی معکوس کردن آسیب چشمی دیابت نشان می دهد.

دکتر ماریا گرانت، سرپرست این تیم تحقیقاتی و استاد دانشگاه آلاباما در بخش چشم ‌پزشکی و علوم بصری بیرمنگام، گفت: بر اساس اطلاعات ما، این مطالعه برای اولین بار نشان داد که اختلال در سد روده در پاتوژنز رتینوپاتی دیابتی نقش دارد، همچنین نتایج ما مستقیماً نشت روده را با شدت رتینوپاتی در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 مرتبط کرد.

پیشینه ای که به درک تحقیقات دکتر گرانت کمک می کند

قبلاً مشخص شده بود که دیابت نوع 1 باعث اختلال در تنظیم سیستمیک رنین-آنژیوتانسین یا RAS می شود.RAS ، سیستمی از هورمون ها و آنزیم هایی است که فشار خون و سایر تغییرات متابولیک را تنظیم می کند. علاوه بر RAS سیستمیک، شبکه های محلی از سیستم RAS نیز وجود دارند که در بافت های متنوعی کار می کنند. یکی از آنزیم های کلیدیRAS ، ACE2 یا آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 است. از دست دادن ACE2 در دیابت، محور مخرب عروقی سیستم RAS را فعال می کند و تاثیر محورمحافظ عروقی سیستم RAS را کاهش می دهد. جالب اینجاست که در مدل موش دیابت نوع 1، تغذیه موش ها با سویه باکتریایی اصلاح شده ی لاکتوباسیلوس پاراکازی، که برای تولید ACE2 انسانی مهندسی شده بود، از موش ها در برابر پیشرفت رتینوپاتی دیابتی محافظت کرد. در نهایت، محققان دریافتند که فقدان ACE2 در روده، با افزایش نفوذپذیری روده و التهاب سیستمیک مرتبط است.

مطالعات انسانی که در Circulation Research منتشر شد، افراد مبتلا به دیابت نوع 1 را با افراد کنترل مقایسه کرد. افراد مبتلا به دیابت نوع 1 ، خود به سه گروه تقسیم شدند: بدون رتینوپاتی دیابتی، رتینوپاتی دیابتی غیر پرولیفراتیو و بیماری جدی تر به نام رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو.

محققان با اندازه ‌گیری سطوح برخی سلول‌های ایمنی و نشانگرهای زیستی در خون، از جمله آنتی‌ژن‌های میکروبی روده، دریافتند که افراد مبتلا به رتینوپاتی دچار اختلال در تنظیم RAS سیستمیک و نقص‌های شدیدی در نفوذپذیری روده هستند که اجزای پاسخ ایمنی ادپتیو و ذاتی را فعال می‌کند. علاوه بر این، افزایش شدت رتینوپاتی دیابتی با افزایش سطح بیومارکرهای نفوذپذیری روده و آنتی ژن میکروبی روده مرتبط است. این شامل افزایش سطح آنژیوتانسین II، هورمون RAS است که محورمخرب عروقیRAS  را فعال می‌کند.

محققان با استفاده از مدل دیابت نوع 1 موش آکیتا، ابتدا لاکتوباسیلوس پاراکازی تولید کننده ی ACE2 را که توسط دکتر کیوهونگ لی از دانشگاه فلوریدا ساخته شده بود، به موش ها به صورت خوراکی در زمان شروع دیابت دادند. این درمان پروبیوتیکی از نابودی ACE2 در اپیتلیال روده که معمولاً در موش‌های آکیتا دیده می‌شود، جلوگیری کرد و مهمتر از آن، از آسیب اپیتلیال روده و سد اندوتلیال جلوگیری نمود. همچنین سطح بالای قند خون که به عنوان هایپرگلایسمی شناخته می شود را کاهش داد.

هنگامی که محققان درمان خوراکیلاکتوباسیلوس پاراکازی تولید کننده یACE2 ، راشش ماه پس از ایجاد دیابت آغاز کردند، این درمان تاخیری اختلال عملکرد سد روده و رتینوپاتی دیابتی را که قبلاً در موش ها ایجاد شده بود، از جمله کاهش تعداد مویرگ های آسیب دیده در شبکیه را معکوس کرد.

دکتر گرانت و همکارانش همچنین شواهدی برای مکانیسم های متعددی یافتند که به کاهش آسیب سد روده با ACE2 و کاهش قند خون با ACE2 کمک می کند. برای تایید نتایج مدل لاکتوباسیلوس پاراکازی تولیدکننده /ACE2در موش های آکیتا، محققان مدل دومی را با مهندسی ژنتیکی موش های آکیتا پرورش دادند که ACE2 انسان را در سلول های اپیتلیال روده کوچک بیش از حد بیان می کرد.

دکتر گرانت گفت: اهمیت تحقیق ما این است که ما نشان دادیم که اختلال در تنظیم سیستم RAS روده ای منجر به انتقال آنتی ژن های میکروبی روده به پلاسما می شود. این پپتیدهای باکتریایی اندوتلیوم را از طریق گیرنده هایtoll-like  فعال می کنند و یک اندوتلیوم التهابی ایجاد می کنند که به شدت در پاتوژنز بیماری های عروقی از جمله رتینوپاتی دیابتی، نقش دارد.

ما از دست دادن عملکرد سد روده را در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 با استفاده از نشانگرهای زیستی سد روده تایید کردیم و این افزایش نفوذپذیری با فعال شدن سلول های ایمنی مشتق شده از روده، مرتبط بود.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2023-01-diabetes-enzyme-ace2-gut-diabetic.html